Ο ερευνητής από τη Φλόριντα, Robert Cade, MD, και οι συνεργάτες του εντόπισαν μια πρωτεΐνη γάλακτος, την κασομορφίνη, ως την πιθανή αιτία της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και του αυτισμού. Βρήκαν τη βήτα-κασομορφίνη-7 σε υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα και τα ούρα ασθενών με σχιζοφρένεια ή αυτισμό.
(ΑΥΤΙΣΜΟΣ, 1999, 3)
Το ογδόντα τοις εκατό της πρωτεΐνης του αγελαδινού γάλακτος είναι καζεΐνη. Έχει τεκμηριωθεί ότι η καζεΐνη διασπάται στο στομάχι για να παράγει ένα πεπτίδιο κασομορφίνη, ένα οπιούχο.
Ένας άλλος ερευνητής παρατήρησε ότι η κασομορφίνη επιδείνωσε τα συμπτώματα του αυτισμού.
(Panksepp, J. Trends in Neuroscience, 1979, 2)
Ένας τρίτος επιστήμονας παρουσίασε στοιχεία για αυξημένα επίπεδα ουσιών που μοιάζουν με ενδορφίνες στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ατόμων με αυτισμό.
(Gillberg, C. (1988) Aspects of Autism: Biological Research Gaskell:London, σελ. 31-37)
Η Μονάδα Έρευνας Αυτισμού, Σχολή Επιστημών Υγείας έχει τις ακόλουθες πληροφορίες στον ιστότοπό της:
“Οι ποσότητες αυτών των ενώσεων, όπως βρίσκονται στα ούρα, είναι πολύ μεγάλες για να προέρχονται από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι ποσότητες είναι τέτοιες που μπορούν να προέρχονται μόνο από την ατελή διάσπαση ορισμένων τροφίμων.”
http://osiris.sunderland.ac.uk/autism/
ΤΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΓΟΝΕΩΝ ΑΝΑΦΕΡΕΙ ΣΥΝΔΕΣΜΟ ΓΑΛΑΚΤΟΣ ΜΕ ΤΟΝ ΑΥΤΙΣΜΟ
Ψάξτε στο Διαδίκτυο και θα βρείτε πολλές ανέκδοτες ιστορίες από γονείς που κατηγορούν τον αυτισμό των παιδιών τους στο γάλα και τα γαλακτοκομικά προϊόντα. Μια τέτοια ιστορία εμφανίστηκε στο τεύχος Φεβρουαρίου 2000 του “Parent’s Magazine”.
http://www.livingsensibly.org/autism.html
____________________
Μια χημική αιτιολογία για τις διαταραχές του αυτιστικού φάσματος:
Οπιοειδή Πεπτίδια και Σεκετίνη
Αδημοσίευτο έγγραφο του Stephen Dealler
http://trainland.tripod.com/stephen.htm
Η πρόταση ότι το σύνδρομο του αυτισμού ήταν παρόμοιο σε ψυχολογικό
προτάθηκαν όροι με εκείνους που παρατηρήθηκαν σε παιδιά που είχαν λάβει μορφίνη από τον Panksepp το 1978 (1). Ο λόγος για το πώς αυτό μπορεί να συμβεί σε vivo όταν δεν χορηγούνταν μορφίνη και δεν προερχόταν από παπαρούνα
προϊόντα που υπήρχαν στη διατροφή τους ήταν αρχικά ασαφής. Το εύρημα
ότι οι κασομορφίνες προκάλεσαν μείωση της αγωνίας από τους νεοσσούς όταν
διαχωρισμένος από τους άλλους (2) θεωρήθηκε ως αποδεικτικό στοιχείο.
Βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα μιας ομάδας πεπτιδίων ούρων
(3,4,5,6,7,8,9) και αποδεικνύεται με διήθηση γέλης, HPLC και SDS-PAGE
ηλεκτροφόρηση (10) Αυτά τα αποτελέσματα δεν βρέθηκαν στα ούρα του
παιδιά με το σύνδρομο εύθραυστου Χ (4) και διαφορετικό προφίλ του
Τα μεγέθη των πεπτιδίων παρατηρήθηκαν στον παιδικό αυτισμό όψιμης έναρξης, στη νεογνική έναρξη βρεφικός αυτισμός και περιπτώσεις μικτής έναρξης συμπεριλαμβανομένων των άτυπων (4).
Εσφαλμένα θετικά προφίλ ούρων βρέθηκαν στο 5-7% των μαρτύρων και ψευδή
αρνητικές στο 5% (n=126) σε διάστημα 12 ετών. Είναι γνωστό σε κάποιους
χρόνο που εάν λείπουν οι πεπτιδάσες στο έντερο τότε υπάρχει αύξηση
σε πεπτίδια που βρέθηκαν στα ούρα (11), αλλά όχι ιστοπαθολογικές αλλαγές
έχουν αναφερθεί στον αυτισμό και καμία απόλυτη έλλειψη πεπτιδασών. είναι
πρότεινε ωστόσο ότι ο μηχανισμός με τον οποίο τα πεπτίδια εισέρχονται στο
το αίμα είναι αποτέλεσμα της έλλειψης δραστικότητας δύο συγκεκριμένων πεπτιδασών(4) καθώς αυτό ταιριάζει με το γενετικό ποσοστό για τη νόσο στα αδέρφια.
Υπήρχε κάποια ένδειξη ανωμαλίας του εντέρου σε αυτό το πλεόνασμα
περιπτώσεις κοιλιοκάκης βρέθηκαν (4) από μία ομάδα και ενδείξεις για
δυσαπορρόφηση σε άλλους (12,13,14,15). Η καλή έρευνα το έχει δείξει
υπάρχει μη φυσιολογική εντερική διαπερατότητα σε παιδιά με αυτισμό
(16) και ως εκ τούτου η πρόσληψη αυτών των πεπτιδίων δεν είναι απαραίτητα η
αποτέλεσμα της έλλειψης συγκεκριμένων πεπτιδασών.
Οι υποθέσεις ως προς το γιατί τα πεπτίδια οπιοειδών πρέπει να ενεργούν για να παράγουν ένα το αυτιστικό σύνδρομο έχουν περιγραφεί πλήρως με χημικό τρόπο
(6,17,18,19,20) αλλά υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες για να είμαστε σίγουροι
τους μηχανισμούς που περιγράφονται.
Ανακαλύφθηκε ότι αυτά τα μεμονωμένα πεπτίδια μπορεί να έχουν οπιοειδή
δραστηριότητα (21,22,23) και σίγουρα είχε κάποια βιολογική δραστηριότητα
(24). Το εύρημα ότι ορισμένοι είχαν δέσμευση υποδοχέα παρόμοιο με οπιοειδή (24,25) ήταν ακολούθησε η διαπίστωση ότι οι κασομορφίνες βοοειδών, τα οπιοειδή πεπτίδια από γάλα, υπήρχαν στα ούρα και το υγρό αιμοκάθαρσης (4,25). Είναι γνωστό ότι οι καζομοφίνες και οι γλουτεομορφίνες παράγονται στο έντερο από
πέψη πρωτεϊνάσης πρωτεϊνών γάλακτος και σιταριού (26,27,28) και αυτό
οι κασομορφίνες μπορεί να έχουν εμπλακεί σε επιλόχεια ψύχωση (29) και
ως εκ τούτου διεισδύουν στο ΚΝΣ (30).
Αύξηση των αντισωμάτων IgA βρέθηκε στο αίμα των αυτιστικών
παιδιά κατά γλουτένης και καζεΐνης (4) αλλά στα 4 από τα 44 παιδιά όχι
τέτοια αντισώματα βρέθηκαν ό. Αυτό έκανε την αξία του ανοσοποιητικού
είναι δύσκολο να κατανοηθεί: μπορεί να ήταν αρκετά μεγάλο
απορρόφηση για το IgA να έχει αλληλεπιδράσει με τα πεπτίδια και να έχει ληφθεί
έξω από την κυκλοφορία ή μόνο μια μικρή πρόσληψη? οπότε αντισώματα
σχηματίστηκαν αλλά έχουν μικρή σημασία.
Όταν τίθεται σε δίαιτα χωρίς γάλα ή τροφές που περιέχουν γλουτένη, μπορεί να είναι έδειξε ότι η απέκκριση πεπτιδίων μειώνεται στα ούρα από γύρω
30 mmol/24 ώρες έως περίπου 10 mmol/24 ώρες (4,31) και όταν διακόπηκε η δίαιτα η απέκκριση πεπτιδίου αυξήθηκε στα προηγούμενα επίπεδα.
Όταν ξεκίνησε για πρώτη φορά σε αυτή τη δίαιτα, σημειώθηκε ότι ορισμένα από τα παιδιά παρουσίασαν αλλαγή στην ψυχολογική τους δραστηριότητα και ήταν «κρύα γαλοπούλα» σε ορισμένα σημεία τις πρώτες ημέρες, υποδηλώνοντας απόσυρση οπιοειδών αποτέλεσμα. Οι αυτιστικοί ασθενείς κάνουν δίαιτα χωρίς γλουτένη ή πρωτεΐνη γάλακτος βελτιώθηκε κλινικά (4,5,31,32,33) και αυτό φάνηκε χρησιμοποιώντας ψυχολογικά τεστ, τεστ διδασκαλίας και ενδείξεις από τους γονείς.
Αν και είναι δύσκολο να εξηγηθούν τα στοιχεία που χρησιμοποιούνται για την περιγραφή του βελτίωση χωρίς κατανόηση του μηχανισμού, είναι σαφές ότι α
πραγματοποιήθηκε βελτίωση.
Μια δίαιτα αυτού του είδους είναι δύσκολο να διατηρηθεί και ένας αριθμός ασθενών αποσύρθηκε από τις μελέτες αφού έδειξε βελτίωση. Αυτά τα
οι ασθενείς εμφάνισαν αργή υποχώρηση στην προηγούμενη κατάσταση (4)
Τα αυτιστικά παιδιά (12) εξετάστηκαν με ναλτρεξόνη, ένα οπιούχο μακράς δράσης
αναστολέα, σε διπλή τυφλή ελεγχόμενη δοκιμή και έδειξε συνολική
βελτίωση της κατάστασής τους. Η μερική αγωνιστική δραστηριότητα του
Η ναλτρεξόνη ήταν ένα πρόβλημα στο ότι οι υψηλότερες δόσεις φαινόταν να έχουν μικρότερη αποτέλεσμα από τα χαμηλότερα (34). Επίσης, η ναλτρεξόνη δεν άλλαξε τη συμπεριφορά του ασθενούς απλώς μειώνοντας κάθε αυτιστική δράση αλλά μάλλον με την τροποποίηση ορισμένων.
Μείωση των στερεοτύπων,αύξηση της λεκτικής παραγωγής, βελτίωση της κοινωνικής συμπεριφοράς και αυτοτραυματιστική συμπεριφορά. Άλλες, ανοιχτές μελέτες, έδειξαν παρόμοια αποτελέσματα (35-42). Συνολικά τα αποτελέσματα δεν ήταν τόσο καλά όσο αναμενόταν και όταν διακόπηκε η ναλτρεξόνη, η προηγούμενη συμπεριφορά επέστρεψε.
Έχει προταθεί ότι η μακροχρόνια έκθεση του εγκεφάλου σε
Οι πεπτιδικές μορφίνες από τη διατροφή θα είχαν τροφική επίδραση στον εγκέφαλο με τον ίδιο τρόπο όπως η ίδια η μορφίνη (28,29,43) και αυτό μπορεί να εξηγήσει η προοδευτική φύση του αυτισμού σε ορισμένες περιπτώσεις. δίνοντας αφορμή για ένα αύξηση των επιληπτικών κρίσεων και των ανωμαλιών του ΗΕΓ στην αύξηση της ηλικίας (44).
Οι μακροχρόνιες ενδορφίνες και η ναλτρεξόνη δείχθηκε ότι τροποποιούνται χωριστά η ανάπτυξη του εγκεφάλου (17,45). Δεν έχει γίνει καμία έρευνα
επί του παρόντος για να δούμε τι αποτέλεσμα έχει η μακροπρόθεσμη αφαίρεση αυτών των διαιτητικών ,τα πεπτίδια μπορεί να έχουν και εάν κάποια από τις ζημιές μπορεί να ανακάμψει. Υπάρχουν και υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές επιληψίας που έπαψε μετά την αφαίρεση του συγκεκριμένους παράγοντες από τη διατροφή αλλά οι μηχανισμοί είναι ασαφείς.
Secretin
Η σεκρετίνη είναι ένα πολυπεπτίδιο 27 αμινοξέων που ανακαλύφθηκε το 1902 από τον Bayliss και Starling (46). Σε σύγκριση με άλλα νευροπεπτίδια ήταν κακή
ερευνήθηκε, με τις δημοσιεύσεις να κορυφώνονται μεταξύ 1980 και 1985
(47). Η αλληλουχία αμινοξέων του δεν βρέθηκε μέχρι το 1965 (48) λόγω
τις χαμηλές ποσότητες που υπήρχαν για δοκιμή. Ωστόσο ήταν πρώτο
συντέθηκε λίγο αργότερα (49). Η δομή αποδείχθηκε καλή
διατηρούνται μέσω της εξέλιξης? Τόσο το βοδινό όσο και το χοιρινό (50) σεκρετίνη διέφεραν από την ανθρώπινη σεκρετίνη κατά 2 αμινοξέα και τη σεκρετίνη σκύλου διέφερε κατά ενιαίος (51). Όταν σχηματίζεται στον αρουραίο, παρασκευάζεται ως πρόδρομος πρωτεΐνη ενδοκυτταρικά από ένα γονίδιο 739 βάσεων, εκ των οποίων μόνο 692 βάσεις εκφράζονται ως mRNA (52). Η πρόδρομη πρωτεΐνη υπάρχει ως σήμα-πεπτίδιο, ένα αμινοτελικό πεπτίδιο, σεκρετίνη και ένα καρβοξυτελικό
πεπτίδιο. Τα πεπτίδια σήματος, αμινο και καρβοξυ τερματικά διασπώνται
από τη σερετίνη πριν από την απελευθέρωσή της. Αυτός ο πρόδρομος και το γονίδιο είναι πανομοιότυπα στο δωδεκαδάκτυλο και στον εγκέφαλο.
Η σεκρετίνη είναι ένα από μια ομάδα νευροπεπτιδίων που είχαν αρχικά γίνει αισθητή βρίσκονται μόνο στο έντερο και λειτουργούν ως ενδοκρινικά. Όλοι τους έχουν βρέθηκε να υπάρχει και στον εγκέφαλο. Είναι γνωστά ως το
ομάδα πεπτιδίων εκκριτίνης (πίνακας 1). Αυτό είναι σημαντικό για την έρευνα
όλα αυτά ήταν μεγαλύτερα από ό,τι στην ίδια τη σεκρετίνη (7) και σίγουρα
παράγοντες από αυτή την έρευνα αναμένεται να είναι σημαντικοί για τη σεκρετίνη.
Αυτή η ομάδα νευροπεπτιδίων είναι αξιοσημείωτη σε αυτό, αν και είναι
παρόμοια στη δομή, έχουν συχνά αρκετά διαφορετικές δραστηριότητες και
διαφορετικούς υποδοχείς στους ιστούς. Μερικοί από αυτούς θα αντιδράσουν μεταξύ τους υποδοχείς αλλά η διασταυρούμενη αντίδραση είναι ελάχιστη in vivo παρά αυτό ομοιότητα (52α). Είναι πιθανό ότι η εξελικτική αλλαγή έχει απαιτήσει
ειδική δράση ακόμη και ως αποτέλεσμα μικρών αλλαγών στο πεπτίδιο
δομή. Ως αποτέλεσμα, θα αναμενόταν μόνο μικρές αλλαγές
Η δομή της σεκρετίνης θα μείωνε τη δραστηριότητά της αλλά πιθανώς δεν θα άλλαζε τον προσδιορισμό του χρησιμοποιώντας τυπικές τεχνικές ραδιοανοσοπροσδιορισμού. Εξαιτίας αυτού Είναι σημαντικό εάν πραγματοποιηθεί οποιαδήποτε δοκιμασία σεκρετίνης, να γίνει απαραίτητο για τον έλεγχο της δραστηριότητας της ορμόνης και της δομής της: όχι μόνο η παρουσία του πεπτιδίου.
Τρόπος δράσης σεκρετίνης
Η σεκρετίνη αλληλεπιδρά με εξαιρετικά ειδικούς υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας οι οποίοι μεταφέρουν ενδοκυτταρικά μια πρωτεΐνη τύπου Gs η οποία στη συνέχεια αλλάζει τη δράση του ορισμένα κυτταρικά ένζυμα. Οι υποδοχείς της ανθρώπινης εκκριτίνης ανήκουν σε επτά υποοικογένειες διαμεμβρανικού τομέα που περιλαμβάνει υποδοχείς για VIP, PACAP και γλυκαγόνη. Οι δομές του υποδοχέα έχουν επεξεργασθεί καλά (53) ως είναι γενικά γύρω στις 1616 βάσεις (54) σε μήκος (53) και διακριτές οι υποδοχείς χαρακτηρίστηκαν στα παγκρεατικά ακίνια του ινδικού χοιριδίου (54), γαστρικοί αδένες αρουραίου (55), χολαγγειοκύτταρα αρουραίου (56), νευροβλάστωμα ποντικού κύτταρα (57) και υβριδικά κύτταρα νευροβλαστώματος-γλοιώματος NG108-15 ποντικού-ποντικού
(58). Το cDNA του υποδοχέα εκκριτίνης αρουραίου (RSR) ήταν το πρώτο που χρησιμοποιήθηκε ως μέλος μιας ξεχωριστής νέας οικογένειας υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G(59) που τώρα περιλαμβάνουν VIP (60,61,62), PACAP (63,64,65), γλυκαγόνη(66,67), παραθυρεοειδική ορμόνη (68) και καλσιτονίνη (69). Μπορεί να παρουσιαστεί ότι οι υποδοχείς αρουραίου και ανθρώπου είναι παρόμοιοι. όντας στενά ομόλογος εκτός από τα αμινο και καρβοξυ τερματικά (53). Η κύρια δράση που φαίνεται είναι η αύξηση της δραστηριότητας της αδενυλοκυκλάσης και πιστεύεται ότι αυτό είναι ο κύριος τρόπος δράσης της εκκριτίνης τόσο στην περιφέρεια όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Υπάρχει επίσης αύξηση του ασβεστίου στο εσωτερικό του επηρεασμένο κύτταρο και αύξηση της παραγωγής φωσφορικής ινοσιτόλης. ΕΝΑ τροποποιημένο μορφωμα σεκρετίνης έχει αποδειχθεί ότι δρα ως ανταγωνιστής in vivo
στα τρωκτικά λόγω της ικανότητάς του να αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα αλλά σε ορισμένα τρόπο να μην τονωθεί η δραστηριότητά του (49)
Δραστηριότητα σεκρετίνης στην περιφέρεια
Η σεκρετίνη παράγεται μόνο περιφερειακά από τα S κύτταρα του εγγύς
τμήμα του δωδεκαδακτύλου και λειτουργεί ως ανατροφοδοτούμενος βρόχος που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση απο το στομαχικό οξύ που φτάνει εκεί μετά το φαγητό. Η παρουσία όξινου υγρού σε το δωδεκαδάκτυλο ή η διάτασή του προκαλεί απελευθέρωση εκκριτίνης. Αυτό περνούσε μέσω της κυκλοφορίας στα κύτταρα της κυψελίδας του παγκρέατος όπου προκαλεί αύξηση της απελευθέρωσης αλκαλίων. Προκαλεί αύξηση σε απελευθέρωση υγρού από το χοληφόρο σύστημα, το επιθήλιο του λεπτού εντέρου και το πάγκρεας. Μειώνει την παραγωγή γαστρικού οξέος, γαστρίνης(69), αλλά αυξάνει την απελευθέρωση πεψινογόνου από τα κύρια κύτταρα του στομάχου.
Παρατηρείται κάποια καρδιακή και νεφρική δραστηριότητα αλλά δεν έχει γίνει πλήρως κατανοητό. Η σεκρετίνη προκαλεί επίσης αύξηση της δραστηριότητας των
υδροξυλάση τυροσίνης (ΤΗ) σε νευρώνες αυχενικού γαγγλίου και
κύτταρα φαιοχρωμοκυτώματος (70,71). Αυτό το ένζυμο είναι το περιοριστικό τμήμα του τρόπου παρασκευής κατεχολαμινών (π.χ. αδρεναλίνη) και ως εκ τούτου γίνεται αισθητή ότι μπορεί να παρατηρηθεί κάποια αδρενεργική δραστηριότητα ως αποτέλεσμα, αλλά δεν έχει ποσοτικοποιηθεί.
Η δραστηριότητα TH έχει αποδειχθεί ότι υπόκειται στη ρύθμιση από το cAMP
σύστημα μέσα στο κύτταρο καθώς και δεύτερος αγγελιοφόρος ασβεστίου και cGMP συστήματα (70). Θεραπεία άθικτων κυττάρων PC12 αρουραίου με νευροπεπτίδια συμπεριλαμβανομένης της διεγερμένης από τη σεκρετίνη δραστηριότητας ΤΗ 2 έως 3 φορές (71).
Αυτή η δραστηριότητα δεν προκαλεί έκπληξη στο ότι υπήρξαν υποδοχείς για τη σεκρετίνη επειδη,βρέθηκε να υπάρχει στο πάγκρεας, στους νεφρούς, στους γαστρικούς αδένες αρουραίου, χολαγγειοκύτταρα, κύτταρα νευροβλαστώματος, κύτταρα γλοιώματος νευροβλαστώματος, πνεύμονας, και εντερικό επιθήλιο. Όλα αυτά φαίνεται να έχουν περισσότερους υποδοχείς ,δραστηριότητα από αυτή που παρατηρείται στον εγκέφαλο, την καρδιά ή τις ωοθήκες. Ωστόσο δεν υπάρχουν υποδοχείς που να παρατηρούνται σε άλλους ιστούς που έχουν ελεγχθεί. Διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ στα πεπτίδια της ομάδας σεκρετίνης έχουν παρατηρηθεί αλλά σε χαμηλό βαθμό. Μετρήθηκε ΚΔ επίπεδα ήταν 10-7 έως 10-10 mol.
Σε νεογνά πειραματόζωα έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται η σεκρετίνη
στην ανάπτυξη και ανάπτυξη του εντέρου, του στομάχου και του παγκρέατος (72,73).
Δραστηριότητα σεκρετίνης στον εγκέφαλο
Η ποσότητα της σεκρετίνης στους νευρολογικούς ιστούς φαίνεται να είναι παρόμοια με ότι στο δωδεκαδάκτυλο, κυμαίνεται μεταξύ 7 pg/mg (υγρό βάρος) του φλοιού έως 130 pg/mg της επίφυσης (74) .
Αποδείχθηκε για πρώτη φορά στον εγκέφαλο του αρουραίου και του χοίρου (αλλά όχι στο πειραματόζωο)(75). Τα υψηλότερα επίπεδα βρέθηκαν στον προμήκη μυελό,
θάλαμος, οσφρητικός βολβός υποθαλάμου, ιππόκαμπος, μεσεγκέφαλος, παρεγκεφαλίδα και εγκεφαλικό στέλεχος (74,80) Αρχικά υπήρχε δυσκολία στην επίδειξη ότι αυτό ήταν σωστό και οι ερευνητές απέτυχαν να επαναλάβουν τα ευρήματα. Ωστόσο η επίδειξη του mRNA για το πρόδρομο πεπτίδιο σε παρόμοιες ποσότητες με αυτές που βρίσκονται στο δωδεκαδάκτυλο
Οι ίδιες αναλογίες ιστών που βρέθηκαν για την ίδια τη σεκρετίνη σημαίνει ότι αυτό
δεν μπορεί πλέον να είναι ανοιχτή σε διαφωνίες.
Όπως και άλλοι πομποί όπως η ντοπαμίνη, η δράση των πεπτιδίων μπορεί να είναι μέσω της διέγερσης της αδενυλικής κυκλάσης αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα της κυκλικής AMP για να προκαλέσει ενδοκυτταρικές αλλαγές αντί για αλλοιώσεις
διαμεμβρανικά δυναμικά (70,76,77) όπως φαίνεται με την ακετυλοχολίνη.
Ειδική δράση έχει αποδειχθεί από τη σεκρετίνη: αναστολή της προλακτίνης
και απελευθέρωση ορμόνης λευκίνης. μετατόπιση VIP από ορισμένους
υποδοχείς; αύξηση του κύκλου εργασιών και του επιπέδου της ντοπαμίνης. αύξηση σε δραστηριότητα αδενυλοκυκλάσης στον υποθάλαμο. γλυκογονόλυση στην πρωτογενή καλλιέργεια γλοιακών κυττάρων. ενίσχυση του όγκου του παγκρέατος και των διττανθρακικών απόκριση στο οξύ στο δωδεκαδάκτυλο (αποδείχθηκε ότι δεν είναι συστημική επίδραση της σεκρετίνης που διαφεύγει από τον ενδοεγκεφαλικό ενοφθαλμισμό του φάρμακου στο αίμα) (78)
Διείσδυση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού
Ένα από τα σημαντικότερα ερωτήματα σε αυτόν τον τομέα ήταν εάν ή όχι
εκκριτίνη και άλλα νευροπεπτίδια θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπευτικοί παράγοντες.
Περίπου το 50% που έχουν ελεγχθεί έχει βρεθεί ότι διασταυρώνει το αίμα
εγκεφαλικό φραγμό εύκολα και γρήγορα με επίπεδα να εμφανίζονται στο ΕΝΥ μέσα 5 λεπτά περιφερειακού εμβολιασμού (79). Το Secretin δεν έχει δοκιμαστεί
από αυτή την άποψη αλλά, όπως φαίνεται να κάνουν όλα τα άλλα μέλη της ομάδας διεισδύουν στο BBB, είναι απίθανο να μην ισχύει για τη σεκρετίνη (80).
Το εύρημα ότι η ενδοφλέβια εκκριτίνη προκάλεσε ταχεία αύξηση της προλακτίνης
ενώ το ic προκάλεσε μείωση, έχει προτείνει ότι υπάρχει βραχυκύκλωμα
υπάρχει βρόχος αρνητικής ανατροφοδότησης και ότι αυτό πιθανώς λαμβάνει χώρα στον υποθάλαμο. Αυτό υποδηλώνει επίσης ότι το BBB διεισδύεται από
εκκριτίνη και φθάνει σε κάποια ειδικά ευαίσθητη θέση. Πρέπει να γίνουν περαιτέρω εργασίες να εφαρμοστεί σε αυτό, ωστόσο.
Θα πρέπει επίσης να θυμόμαστε ότι χορηγείται ενδοκοιλιακά πεπτίδια εμφανίζονται επίσης γρήγορα στο αίμα (81) αν και πάλι αυτό πείραμα δεν πραγματοποιήθηκε με σεκρετίνη.
Έλλειψη δραστηριότητας σεκρετίνης ως πιθανή αιτία πρόσληψης από το έντερο και ανεπαρκής διάσπαση των πεπτιδίων οπιοειδών στους αυτιστικούς
Οι γενετικές πτυχές του αυτισμού υποδηλώνουν ότι είτε δύο γονιδιακές ανωμαλίες
απαιτούνται ή, καθώς υπάρχει συσχέτιση 36%-91% στα μονοζυγωτικά δίδυμα
(82,83,84) θα πρότεινε μια διείσδυση περίπου 50% ενός μόνο
γονίδιο. Η εύρεση ενός ποσοστού διζυγωτικής αδερφικής συμφωνίας 3% είναι
παρόμοια με αυτή που παρατηρείται σε μια κατάσταση που απαιτούσε δύο υπολειπόμενες αλλοιώσεις (6,3%), αντί της διείσδυσης κατά 50% μιας μεμονωμένης,
που θα εμφανιζόταν σε 12,5%.
Η διαπίστωση ότι το έντερο στους αυτιστικούς μπορεί να είναι ανώμαλο σε αυτό που χρειάζεται μέχρι μακράς αλυσίδας μόρια (16), μπορεί να υποδηλώνει ότι δεν είναι τόσο το δραστηριότητα πεπτιδάσης που είναι ανεπαρκής αλλά υπάρχει φυσιολογική φράγμα μεταξύ του εντέρου και του αίματος που είναι αναποτελεσματικό. Αυτό έχει έχει δειχθεί με υδατάνθρακες και με πεπτίδια.
Έχει αποδειχθεί ότι η σεκρετίνη είναι σχετικά υψηλή στο αίμα του
νεογνά (72,73) και ότι οι εγχύσεις του προκαλούν πρόωρη διακοπή της
εντερική μακρομοριακή μετάδοση (72).
Το κλινικό αποτέλεσμα που παρατηρείται από τη σεκρετίνη στον αυτισμό είναι περίεργο στο ότι το δράση έχει αναφερθεί ως περιγραφές από συγγενείς ασθενών προς αυξηθεί για αρκετές ημέρες μετά από μία μόνο ενδοφλέβια ένεση και η
Το αποτέλεσμα φαίνεται να φτάνει στο μέγιστο μεταξύ 2 και 4 εβδομάδων. Αυτό δεν μπορεί να είναι απλώς λόγω της επίδρασης της σεκρετίνης στον εγκέφαλο ως νευροδιαβιβαστή καθώς ο χρόνος ημιζωής της ένωσης είναι σύντομος. Αυτά τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα προτείνονται
θα ταίριαζε καλύτερα με τη σεκρετίνη ως επαγωγέα της παραγωγής πρωτεΐνης ή
κυτταρική ωρίμανση. προκαλώντας μια αλλαγή στα κύτταρα που θα ήταν είτε
καταστρέφονται ή χάνουν τη δράση σταδιακά. Αν και σεκρετίνη
όταν ο ενδοεγκεφαλικός εμβολιασμός αποδείχθηκε ότι επάγει τη δράση της μορφίνης, αυτό το αποτέλεσμα δεν διήρκεσε για μεγάλα χρονικά διαστήματα και ως εκ τούτου δεν μπορεί να το σκεφτούμε ως η συγκεκριμένη αιτία του φαινομένου στον αυτισμό (85). Για παράδειγμα, μια υπόθεση θα μπορούσε να είναι ότι η δράση της εγχυόμενης σεκρετίνης μπορεί να είναι
ως επαγωγέας αλλαγών στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου που είναι τα ίδια
χάθηκε με αποβολή τις επόμενες εβδομάδες.
Εάν διαπιστώθηκε ότι η σεκρετίνη αποτρέπει την παθολογική φυσιολογία του εντέρου που παρατηρείται σε κάποια αυτιστικά παιδιά τότε αυτό το φαινόμενο μπορεί να φανεί αν είναι ανεπαρκές η εκκριτίνη παρήχθη από τα κύτταρα S του δωδεκαδακτύλου ή εάν το η σεκρετίνη που παρήχθη δεν αλληλεπιδρούσε επαρκώς με τον υποδοχέα μόρια (αυτό θα μπορούσε να βρεθεί αν γίνονταν μόνο μικρές αλλαγές). Μερικες αυτιστικές περιπτώσεις μπορεί να μην ανταποκρίνονται καθόλου στη σεκρετίνη και είτε η ο μηχανισμός με τον οποίο θα ενεργούσε ήταν ελαττωματικός (π.χ. οι υποδοχείς σεκρετίνης) ή κάποια άλλη παθολογία στην οποία δεν υπήρχε σεκρετίνη σημαντικός. Επίσης, πρέπει να θυμόμαστε ότι οι αλλαγές στον υποδοχέας μπορεί να προκαλέσει ανεπαρκή δράση στο G-
πρωτεΐνη και από εκεί έλλειψη αλλαγής στην κυτταρική αδενυλοκυκλάση
δραστηριότητα.
Εάν αυτή η αλυσίδα δράσης οδήγησε στην έλλειψη φυσιολογίας της εκκριτίνης στο
το αυτιστικό παιδί, τότε δεν θα βρισκόταν ότι θα ανταποκρινόταν όλοι σε ενέσιμη ορμόνη. Μόνο εκείνα στα οποία έλειπε η σεκρετίνη ή αλλαγμένο θα βελτιωνόταν. Οποιεσδήποτε περιπτώσεις στις οποίες ήταν είτε ο υποδοχέας είτεο τρόπος δράσης του που ήταν αναποτελεσματικός δεν θα ανταποκρινόταν.
Ψυχολογία
Ίσως αξίζει επίσης να συζητήσουμε πώς, από ψυχολογική άποψη, οι διαταραχές
μηχανισμών οπιοειδών μπορεί να οδηγήσει στα συμπτώματα του αυτισμού. Υπάρχουν πειστικά στοιχεία ότι οι διαταραχές του αυτιστικού φάσματος συνδέονται με τι ονομάζονται προβλήματα θεωρίας του νου (86, 87, 89). Αυτό σημαίνει ότι Τα αυτιστικά παιδιά φαίνεται να μην μπορούν να κατανοήσουν τις ψυχικές καταστάσεις των άλλων ανθρώπων ή εκτιμούν τις προοπτικές τους. Αυτό το συγκεκριμένο μοτίβο του,με τα ψυχολογικά προβλήματα συνδέονται με άλλα, αρκετά συγκεκριμένα, προβλήματα με αυτό που ονομάζεται κεντρική εκτελεστική λειτουργία (90,88).
Ένα πειστικό επιχείρημα μπορεί να αναπτυχθει στο συμπέρασμα ότι συγκεκριμένα ελλείμματα στην κεντρική εκτελεστική λειτουργία, πιθανώς την ικανότητα ,ταυτόχρονα για την επεξεργασία περισσότερων από δύο πληροφοριών, οδηγούν στα προβλήματα που παρατηρούνται στις διαταραχές του αυτιστικού φάσματος. Είναι εξ ολοκλήρου είναι πιθανό ότι η σεκρετίνη και άλλα οπιοειδή πεπτίδια μεσολαβούν σε αυτά διαδικασίες.
Συζήτηση
Οι αναφορές ότι η σεκρετίνη φαίνεται να βελτιώνει μια ομάδα αυτιστικών
παιδιά και ότι αυτό λαμβάνει χώρα σε περίοδο πολύ μεγαλύτερη από αυτήν
θα ήταν αναμενόμενο λόγω της βραχυπρόθεσμης δράσης του ως νευροδιαβιβαστή και για να προκαλέσει την απελευθέρωση αλκαλίων στο δωδεκαδάκτυλο. Το μακροπρόθεσμο στη ορμονική δράση της σεκρετίνης έχει ερευνηθεί ελάχιστα αλλά μπορεί να περιλαμβάνει ανάπτυξη του εντέρου. Το εύρημα ότι η σεκρετίνη εμβολιάστηκε σε 3 αυτιστικούς παιδιά (91) προκάλεσαν υπερβολικά μεγάλη αύξηση στην έκκριση αλκαλίων θα ήταν συνεπής με την ύπαρξη ανεπαρκούς εκκριτίνης κανονικά. Ενώ οι μακροπρόθεσμες ορμονικές δράσεις της σεκρετίνης είναι ανεπαρκώς μελετημένη, χρειάζεται περαιτέρω έρευνα
σχετικά με τον αυτισμό? πρώτα για να δούμε αν η σεκρετίνη έχει επαρκή δράση
αυτισμός καθόλου (92) αλλά αν το κάνει, όσο μικρό κι αν είναι, να ακολουθήσει τον τρόπο του ,δράση ως κλειδί για τη φυσική και χημική παθολογία της πάθησης
ακόμα ελάχιστα κατανοητό.
Κωνσταντινος Ν. Μουρούτης
92 Αναφορές:
1. Panksepp J, Normansell L, Siviy St, Diruibe VA, Abbou-Issa H.
Πιθανοί βιοχημικοί δείκτες για τον παιδικό αυτισμό. Neurochem Pathol
1986, 5:51-70.
2. Panksepp. Μια νευροχημική θεωρία του αυτισμού. Trends Neurosci
19789, 2:174-177.
3. Reichelt KL, Hole K, Hamberger A, Saelid G, Edminson PD,
Braestrup CB, Lingjaerde O, Ledaal P, Orbeck H. Biologically active
κλάσματα που περιέχουν πεπτίδια στη σχιζοφρένεια και τον παιδικό αυτισμό.
Νευροέκκριση και πεπτίδια εγκεφάλου. Επιμέλεια: JB Martin, S. Reichlin and KL
Μπικ. Raven Press, Νέα Υόρκη 1981. 627-643
4. Reichelt KL, Knivsberg AM, Lind G, Nodland M. Πιθανή αιτιολογία
και πιθανή θεραπεία του παιδικού αυτισμού. Εγκεφαλική δυσλειτουργία
1991, 4:308-319.
5. Reichelt KL, Knivsberg AM, Nodland M, Lind G. Nature και
συνέπειες της υπερπεπτιδουρίας και των βοοειδών κασομορφινών που βρίσκονται σε
αυτιστικό σύνδρομο. Dev Brain Dysfunction 1994; 7:71-85.
6. Shattock P, Kennedy A, Rowell F, Berney T. Role of neuropeptides
στον αυτισμό και τις σχέσεις τους με τους κλασικούς νευροδιαβιβαστές.
Brain Dysfunction 1990; 3:328-345.
7. Shattock P, Savery D. Αξιολόγηση των προφίλ ούρων που λαμβάνονται από
άτομα με αυτισμό και συναφείς διαταραχές. Μέρος 1: Ταξινόμηση των
υποομάδες. Στο: Πρακτικά συνεδρίου με θέμα Living and Learning with
Αυτισμός: Προοπτικές από το άτομο, την οικογένεια και το
Επαγγελματίας, Απρίλιος 1997 199-208.
8. Shattock P, Savery D. Ουρολογικά προφίλ ατόμων με αυτισμό:
Πιθανές επιπτώσεις και συνάφεια με άλλες έρευνες. Στο: Πρακτικά
Συνεδρίου για τις Θεραπευτικές Παρεμβάσεις στον Αυτισμό: Προοπτικές
από την Έρευνα και την Πρακτική. Απρίλιος 1996 309-325.
9. Gilberg C, Trygstad O, Fossi I. Childhood psychosis and uurary
απέκκριση πεπτιδίων και συμπλοκών πεπτιδίων που σχετίζονται με πρωτεΐνη. J
Autism Dev Disord 1982; 12:229-41.
10. Williams K, Shattock P, Berney T. Πρωτεΐνες, πεπτίδια και αυτισμός.
Μέρος 1: Πρότυπα πρωτεΐνης ούρων στον αυτισμό όπως αποκαλύπτεται από το νάτριο
Ηλεκτροφόρηση γέλης θειικού δωδεκυλίου-πολυακρυλαμιδίου και αργύρου
χρώση.Brain dysfunction 1991;4:320-322.
11. Mahe S, Tome D, Dumontier AM, Deseux JF. Απορρόφηση ανέπαφου
μορφισεπτίνη από ειλεό κουνελιού επεξεργασμένο με φθοροφωσφορικό διισοπροπύλιο.
Peptides 1989, 10:45-52.
12. Coleman M. Μελέτες ασβεστίου και η σχέση τους με την κοιλιοκάκη
ασθένεια σε αυτιστικούς ασθενείς. Στο: Colerman M (επιμ). Αυτιστικός
Σύνδρομα. Amsterdam North Holland Press. 1976. 197-205.
13. Goodwin MS, Cowen ΜΑ, Goodwin TC. Δυσαπορρόφηση και εγκεφαλική
δυσλειτουργία. Μια πολυπαραγοντική και συγκριτική μελέτη αυτιστικών παιδιών.
J Autism Child Schizophr 1971; 1:48-62.
14. Shattock P. Αυτισμός: Πιθανές ενδείξεις για την υποκείμενη παθολογία. ΕΝΑ
άποψη γονέα: στο: Wing L (ed) Aspects of Autism. Βιολογική Έρευνα.
London, Gaskell 1988, 11-18.
15. Fung BP, Rongo A, Leiter AB. Γενετική αφαίρεση κυττάρων εκκριτίνης σε
διαγονιδιακά ποντίκια αποκαλύπτουν σχέσεις γενεαλογίας μεταξύ πολλαπλών
τύπους ενδοκρινικών κυττάρων στο λεπτό έντερο. Γαστρεντερολογία AGA
Abstracts 1994;110(4):A1112.
16. D’Eufemia P, Celli M, Finocchiaro R, Pacifico L, Viozzi L,
Zaccagnini M, Cardi E, Giardini O. Μη φυσιολογική εντερική διαπερατότητα σε
παιδιά με αυτισμό. Acta Paeiatrica 1996;85:1076-9.
17. Shattock P, Lowdon G. Πρωτεΐνες, πεπτίδια και αυτισμός. Μέρος 2ο.
Επιπτώσεις για την εκπαίδευση και τη φροντίδα των ατόμων με αυτισμό. Εγκέφαλος
Dysfunction 1991; 4:323-334.
18. Gillberg C. Ο ρόλος των ενδογενών οπιοειδών στον αυτισμό και το
πιθανές σχέσεις με κλινικά χαρακτηριστικά. Στο: Wing L (ed) Aspects of
Αυτισμός: Βιολογική Έρευνα. London, Gaskell, 1988, 31-37.
19. Reichelt KL, Scott H, Knivsberg AM, Wiig K, Lind G, Nodland M.
Παιδικός αυτισμός: Μια ομάδα υπερπεπτιδεργικών διαταραχών. Δυνατόν
αιτιολογία και δοκιμαστική θεραπεία: Στο Nyberg F, Brantl V (επιμ.)
Βήτα=Κασομορφίνες και Σχετικά Πεπτίδια. Ουψάλα, Eyris-Tryck AB,
1990, 163-173.
20. Gillberg C. Θεωρητικές σκέψεις: Μηχανισμοί ΚΝΣ
υποκείμενο του αυτιστικού συνδρόμου. Στο Coleman M, Gillberg C (επιμ.)
Η Βιολογία των Αυτιστικών Συνδρόμων. Νέα Υόρκη, Praeger, 1985
197-206.
21. Reichelt KL, Saelid G, Lindback T, Boler JB. Παιδικός αυτισμός: Α
σύνθετη διαταραχή. Biol Psychiatry 1986, 21:1279-1290.
22. Shattock P. Ο ρόλος των νευροπεπτιδίων στον αυτισμό και τους
σχέσεις με τους κλασικούς νευροδιαβιβαστές. Εγκεφαλική Δυσλειτουργία
1990, 3:328-346.
23. Israngkun PP, Newman HA, Patel ST, Duruibe VA, Abou-Issa H.
Πιθανοί βιοχημικοί δείκτες για τον παιδικό αυτισμό. Neurochem Pathol
1986, 5:51-70.
24. Reichelt KL, Knivsberg AM, Nodland M, Pedersen OS. Συσχέτιση
των διαπιστωμένων βιοδραστηριοτήτων με συμπτώματα τυπικά των αυτιστικών συνδρόμων. Σε
Πρακτικά ημερίδας για τις Βιολογικές Προοπτικές στον Αυτισμό. Απρίλιος
1993 65-83.
25. Reichelt KL, Knivsberg AM, Nodland M, Lind G. Nature και
συνέπεια της υπερπεπτιδουρίας και της βόειας κασομορφίνης που βρίσκεται σε
αυτιστικά σύνδρομα. Brain Dysfunction 1994; 7:71-85.
26. Zioudrou C, Streaty RA, Klee WA. Οπιοειδή πεπτίδια που προέρχονται από
πρωτεΐνες τροφίμων. J Biol Chem 1979, 254:2446-9.
27. Swedberg J, de Haas J, Leimanstoll G, Paul F, Teschemacher H.
Επίδειξη ανοσοαντιδραστικών υλικών βήτα-κασομορφίνης σε
αφομοιώνει το βόειο γάλα και στο λεπτό έντερο μετά
κατάποση βοείου γάλακτος σε ενήλικες ανθρώπους. Peptides 1985, 6:825-831.
28. Umbach H, Teschemacher H, Praetorius K, Hirschhauser R,
Bostedt Η. Επίδειξη ανοσοαντιδραστικής βήτα-κασομορφίνης
υλικό στο πλάσμα των νεογέννητων μόσχων μετά τη λήψη γάλακτος. Κανονικός
Pept 1985, 12:223-230.
29. Linstrom LH, Nyberg F, Terenius L, Bauer K, Besev G, Gunne LM,
Lyrens S, Willdeck-Lund GJ, Lundberg Β. CSF και πλάσμα
Οπιοειδή πεπτίδια τύπου βήτα-κασομορφίνης σε επιλόχεια ψύχωση. Είμαι
J Psychiatry 1984, 141:1059-66.
30. Hemmings WA. Η είσοδος στον εγκέφαλο μεγάλων μορίων
προέρχονται από διατροφικές πρωτεΐνες. Proc R Soc Lond (Biol)
1978, 200:175-192.
31. Whiteley P, Rodgers J, Savery D, Shattock P. Μια δίαιτα χωρίς γλουτένη
ως παρέμβαση για τον αυτισμό και τις διαταραχές σχετικού φάσματος:
Προκαταρκτικά ευρήματα. Autism 1999; 3:45-65.
32. Knivsberg AM, Wiig K, Lind G, Nodland M, Reichelt KL. Θεοτόκος
παρέμβαση στα αυτιστικά σύνδρομα. Εγκεφαλική Δυσλειτουργία
1990, 3:315-327.
33. Knivsberg AM, Reichelt KA, Nodland M, Hoien T. Autistic
σύνδρομα και δίαιτα: μια μελέτη παρακολούθησης. Scandinavian Journal of
Εκπαιδευτική Έρευνα 1995;39:223-236.
34. Scifo R, Batticane N, Quattropani MC, Spoto G, Marchetti B. A
διπλή τυφλή δοκιμή με ναλτρεξόνη στον αυτισμό. Εγκεφαλική Δυσλειτουργία
1991, 4:301-307.
35. Herman BH, Hammock MK, Arthur-Smith A, Egan J, Chatoor I,
Werner A, Zelnick N. Η ναλτρεξόνη μειώνει την αυτοτραυματιστική συμπεριφορά.
Ann Neurol 1987, 22:550-552.
36. Φακός PJ. Δύο μεμονωμένες μελέτες με ναλτρεξόνη. Πράξεις Συνδ.:
Πειραματική Ψυχολογία και Τα Αυστιστικά Σύνδρομα, Durham,
1990 67-93.
37. Leboyer M, Bouvard M, Dugas M. Effects of naltrexone in infantile
αυτισμός. Lancet 1988, i: 715.
38. Leboyer M, Bouvard M, Lensing P, Launa JM, Tabuteau F, Waller
D, Plumet MH, Recasens C, Kerdelhue B, Dugas M, Panksepp J. The
Υπόθεση περίσσειας οπιούχου του αυτισμού: Μια διπλή τυφλή μελέτη του
ναλτρεξόνη. Brain Dysfunction 1990; 3:285-298.
39. Campbell M, Overall JE, Small A, Sokol MS, Spencer E, Adams P,
Foltz R, Monti K, Perry R, Nobler M, Roberts E. Naltrexone σε αυτισμό
παιδιά: Μια δοκιμή ανοχής οξείας ανοικτής δόσης. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry 1989;28:200-206.
40. Lensing PJ, Klinger D, Gerstl W, Panksepp J. Clinical notes on
Θεραπεία ναλτρεξόνης για πέντε αυτιστικά παιδιά. Προσωρινές κατευθυντήριες γραμμές
Για
μελλοντική έρευνα. Acts Conf: Experimental Psychology and The Autistic
Syndromes, Durham 1989 219-232.
41. Campbell M, Perry R, Small A, McVeigh-Tesch L, Curren E.
Η ναλτρεξόνη στον παιδικό αυτισμό. Psychopharmacol Bull
1988, 24:135-139.
42. Panksepp J, Lensing Ρ, Leboyer Μ, Bouvard MP. Ναλτρεξόνη και
άλλες πιθανές νέες φαρμακολογικές θεραπείες του αυτισμού. Εγκέφαλος
Dysfunction 1991; 4:281-300.
43. Zagon IS, McLaughlin PJ. Τα ενδογενή συστήματα οπιοειδών ρυθμίζουν
πολλαπλασιασμός κυττάρων στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο αρουραίου. Εγκέφαλος ρε
1987, 412:68-72
44. Deykin EY, Macmhon N. Η συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων μεταξύ των παιδιών
με αυτιστικά σύνδρομα. Am J Psychiatry 1979; 136:1310-12.
45. Shattock P, Kennedy A, Rowell F, Berney T. Role of
νευροπεπτίδια στον αυτισμό και οι σχέσεις τους με την κλασική
νευροδιαβιβαστές. Brain Dysfunction 1990; 3:328-334.
46. Bayliss WM, Starling EH. Ο μηχανισμός της παγκρεατικής έκκρισης.
J. Physiol (Λονδίνο) 1902, 28:325-53.
47. Myers RD. Νευροδραστικά πεπτίδια: Μοναδικές φάσεις στην έρευνα για
εγκέφαλος θηλαστικού για τρεις δεκαετίες. Peptides 1994, 15:367-381.
48. Mutt V, Magnussion S, Jorpes JE. Δομή της εκκριτίνης χοίρου. 1.
Αποικοδόμηση με θρυψίνη και θρομβίνη. Ακολουθία του τρυπτικού
πεπτίδια. Το υπόλειμμα C-τερματικού. Biochemistry 1965, 4:2358-67.
49. Bodanszky Μ, Ondetti MA, Levine SP, Williams NJ. Σύνθεση του
εκκριτίνη. II Η σταδιακή προσέγγιση. J Am chem Soc
1964, 89:6753-6757.
50. Nishitani J, Lopez MJ, Leiter ΑΒ. Μεταγραφική ρύθμιση του
έκφραση γονιδίου εκκριτίνης. J Clin gastroenterol 1995; 21 (συμπλήρωμα
1): S50-55.
51. Shinomura V, Eng J, Yalow RS. Σεκρετίνη σκύλου: αλληλουχία και
βιολογική δραστηριότητα. Life Sciences 1987, 41:1243-48.
52. Itoh N, Furaya T, Ozaki K, Ohta M, Kawasaki T. The secretin
πρόδρομο γονίδιο. J Biol Chem. 1991;266:12595-12598.
52a Chieweiss H, Glowinski J, Premont J. Do secretin and vasoactive
το εντερικό πεπτίδιο έχει ανεξάρτητους υποδοχείς στους νευρώνες του ραβδωτού σώματος
και γλοιακά κύτταρα σε πρωτογενείς καλλιέργειες; Journal of Neurochemistry
1986, 47:608-613.
53. Patel DR, Kong Υ, Sreedharan Ρ. Molecular cloning and
έκφραση ενός ανθρώπινου υποδοχέα εκκριτίνης. Μοριακή Φαρμακολογία
1995, 47:467-73.
54. Haffar BM, Hocart SJ, Coy DH, Mantey S, Chiang HV, Jensen RT.
Μειωμένα ψευδοπεπτιδικά ανάλογα πεπτιδικού δεσμού της σεκρετίνης: ένα νέο
κατηγορία ανταγωνιστών υποδοχέα εκκριτίνης. J. Biol. χημ. 1991;266:322.
55. Bawab W, Gespach C, Marie JC, Chastre E, Rosselin G.
Φαρμακολογία και μοριακή ταυτοποίηση υποδοχέων εκκριτίνης σε αρουραίους
γαστρικούς αδένες. Life Sci. 1988, 42:791-798.
56. Kato A, Gores GJ, LaRusso NF. Η σεκρετίνη διεγείρει την εξωκυττάρωση σε
απομονωμένα επιθηλιακά κύτταρα του χοληδόχου πόρου με μεσολάβηση κυκλικού AMP
μηχανισμός. J Biol Chem. 1992, 267:15523-15529.
57. Roth BL, Beinfeld MC, Howlett AC. Υποδοχείς σεκρετίνης σε
κυτταρικές μεμβράνες νευροβλαστώματος: χαρακτηρισμός σημασμένου με 125I
δέσμευση σεκρετίνης και σύνδεση με αδενυλική κυκλάση. J Neurochem.
1984, 42:1145-1152.
58. Gossen D, Tastenoy M, Robberecht P, Christophe J. Secretin
υποδοχείς στην υβριδική κυτταρική σειρά νευρογλοιώματος NG108-15:
χαρακτηρισμός και ρύθμιση της έκφρασής τους. Eur J Biochem
1990, 193:149-154.
59. Ishihara T, Nakamura S, Kaziro Y, Takahashi T, Takahashi K,
Nagata S. Μοριακή κλωνοποίηση και έκφραση ενός cDNA που κωδικοποιεί το
υποδοχέα εκκριτίνης. EMBO J 1991, 10:1635-41.
60. Sreedharan SP, patel DR, Huang J, Goetzl EJ. Κλωνοποίηση και
λειτουργική έκφραση ενός ανθρώπινου νευροενδοκρινικού αγγειοδραστικού
εντερικός πεπτιδικός υποδοχέας. Biochem Biophys Res Commun
1993, 193:546-553.
61. Lutz EM, Sheward WJ, West KM, Morrow JA, Fink G, Harmar AJ.
Ο υποδοχέας VIP(2): μοριακός χαρακτηρισμός ενός cDNA που κωδικοποιεί α
Υποδοχέας novbel για VIP. FEBS Lett 1993:334:3-8.
62. Inagaki N, Yoshida H, Mizuta M, Mizuno N, Fujii Y, Gonoi T,
Miyazaki J, Seino S. Κλωνοποίηση και λειτουργικός χαρακτηρισμός ενός τρίτου
Υπότυπος υποδοχέα PACAP που εκφράζεται σε κύτταρα που εκκρίνουν ινσουλίνη. Proc Natl
Acad Sci USA 1994;91:2679-2683.
63. Pisegna JR, Wank SA. Μοριακή κλωνοποίηση και λειτουργική
έκφραση του υποδοχέα PACA: τύπου Ι. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ
1993, 90:6345-6349.
64. Hashimoto H, Ishihara T, Shigemoto R, Mori K, Nagata S.
Μοριακή κλωνοποίηση και κατανομή ιστού ενός υποδοχέα για PACAP.
Neuron 1993, 11:333-342.
65. Spengler D, Waeber C, Pantaloni C, Holsboer F, Bockaert J,
Seeburg PH, Journot L. Διαφορική μεταγωγή σήματος με πέντε ματίσματα
παραλλαγές του υποδοχέα PACAP. Nature (Λονδίνο) 1993, 365:170-175.
66. Jelenek LJ, Lok S, Rosenburg GB et al. Κλωνοποίηση έκφρασης και
σηματοδοτικές ιδιότητες του υποδοχέα γλυκαγόνης αρουραίου. Επιστήμη
(Washington DC) 1991, 254:1024-1026.
67. MacNeil DJ, Occi JL, Hey PJ, Strader CD, Graziano MP. Κλωνοποίηση
και έκφραση ενός ανθρώπινου υποδοχέα γλυκαγόνης. Biochem Biophys Res
Commun 1994, 198:328-334.
68. Juppner JA, Abou-Samra AB, Freeman M, Kong X, Shipani E,
Kolakowski LF, Hock J, Potts JT, Kronenberg HM, Segre GV. ΕΝΑ
Υποδοχέας συνδεδεμένος με G-πρωτεΐνη για ομόνο παραθυρεοειδούς και παραθυρεοειδή
πεπτίδιο που σχετίζεται με το ομόνο. Science (Washington DC)
1991, 254:1024-1026.
69. Lin HY, Harris TL, Flannery MS, Aruffo A, Kaji EH, Gorn A,
Kolakowski LF, Lodish H, Goldring SR. Έκφραση αν
υποδοχέας καλσιτονίνης συζευγμένου με αδενυλική-κυκλάση. Επιστήμη (Ουάσιγκτον
DC) 1991, 254:1022-1024.
70. Fremeau RT, Korman LY, Moody TW. Η σεκρετίνη διεγείρει την κυκλική
Σχηματισμός AMP στον εγκέφαλο του αρουραίου. J Neurochem 1986, 46:1947-55.
71. Roskoski R, White L, Knowlton R, Roskoski LR. Κανονισμός της
δραστικότητα υδροξυλάσης τυροσίνης σε κύτταρα PC12 αρουραίου από νευροπεπτίδια του
οικογένεια σεκρετίνης. Pharmacology 1989, 36:925-931.
72. Harada Ε, Syuto Β. Η σεκρετίνη επάγει την πρώιμη διακοπή του
εντερική μακρομοριακή μετάδοση και ανάπτυξη μαλτάσης σε
ο αρουραίος που θηλάζει. Biol neonate 1993; 63:52-60.
73. Pollack PF, Wood JG, Solomon T. Επίδραση της σεκριτίνης στην ανάπτυξη του
στομάχι, λεπτό έντερο και πάγκρεας αναπτυσσόμενων αρουραίων. χωνευτικός
Diseases and Sciences 1990, 35:749-58.
74. Samson WK, Lumpkin MD, McCann SM. Παρουσία και δυνατό
θέση δράσης της σεκρετίνης στην υπόφυση και τον υποθάλαμο αρουραίου. ΖΩΗ
Sciences 1984, 34:155-163.
75. O’Donohue TL, Charlton CG, Miller RL, Boden G, Jacobowitz DM.
Ταυτοποίηση, χαρακτηρισμός και κατανομή της σεκρετίνης
ανοσοαντιδραστικότητα στον εγκέφαλο αρουραίου και χοίρου. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ
1981, 78:5221-4.
76. Chneiweiss H, Glowinski J, Pridont J. Vasoactive intestinal
υποδοχείς ρ-υπεπτιδίου που συνδέονται με μια αδενυλική κυκλάση, και τους
σχέση με βιογενή ευαίσθητη σε αμίνη και σωματοστατίνη
αδενυλικές κυκλάσες σε κεντρικά νευρωνικά και νευρογλοιακά κύτταρα στο πρωτογενές
πολιτισμούς. J neurochem 1985, 779-786.
77. Van Calker D, Muller M, Hamprecht B. Regulation of secretin,
αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο και σωματοστατίνη του κυκλικού AMP
συσσώρευση σε καλλιέργειες εγκεφαλικών κυττάρων. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ
1980, 77:6907-11.
78. Conter RL, Hughes MT, Kauffman GL. Ενδοεγκεφαλοκοιλιακή
Η σεκρετίνη ενισχύει τον όγκο του παγκρέατος και την απόκριση των διττανθρακικών
αρουραίους. Surgery 1996;119:208-213.
79. Banks WA, Kastin AJ. Συστήματα μεταφοράς πεπτιδίων για οπιούχα
πέρα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Am J Physiol 1990;259:Ε1-10.
80. Banks WA, Kastin AJ, Garzone PD, Colburn WA, Mokotoff M. Eds.
Ρύθμιση της διέλευσης των πεπτιδίων μέσω του φραγμού του εγκεφάλου.
In Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Τόμος 3. Peptides,
Πεπτοειδή και Πρωτεΐνες. Βιβλία Harvey Whitney. Σινσινάτι. 1991
147-153.
81. Passaro EP, Debas H, Oldendorf W, Yamada T. Rapid
εμφάνιση ενδοκοιλιακά χορηγούμενων νευροπεπτιδίων στο
περιφερειακή κυκλοφορία. Brain Res 1982, 241:335-340.
82. Folstein S, Rutter M. Βρεφικός αυτισμός: Μια γενετική μελέτη 21 διδύμων
ζεύγη. J Child Psychol Psychiatry 1977; 18:297-331.
83. Steffenburg S, Gillberg C, Hellgren L, Andersson L, Gillberg I,
Jakobsson G, Bohman M. Μια δίδυμη μελέτη του αυτισμού στη Δανία,
Φινλανδία, Ισλανδία, Νορβηγία και Σουηδία. J Child Psychol Psychiatry
1989, 30:405-416.
84. Smalley S, Asarmow R, Spence M. Autism and genetics: A decade
της έρευνας. Arch Gen Psychiatry 1988, 45:953-961.
85. Babarczy E, Szabo G, Telegdy G. Effect of secretin on acute and
χρόνιες επιπτώσεις της μορφίνης. Φαρμακολογία Βιοχημεία και
Behavior 1995;51:469-72.
86. Baron-Cohen, S. (1995). Mindblindness: Ένα δοκίμιο για τον αυτισμό και
θεωρία του νου. Cambridge, Mass.: MIT Press.
87. Happé, F., 1:9-15.
92. Owley Τ, Steel Ε, Corsello C et al. Ένα dougle blind,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή της σεκρετίνης για τη θεραπεία του αυτισμού.
Medscape General Medicine 6 Οκτωβρίου 1999.